截至目前，全世界累计确诊新冠病例超过2.5亿，导致超过500万人死亡。广泛的疫苗接种可以帮助建立对新冠肺炎的全体免疫力。然而，许多研究表明，多种新冠疫苗出现了抗体强度减弱和保护效力下降的问题。因此，在原来已接种两针疫苗的情况下，再接种第三针进行加强免疫，就显得很有必要。

最近有研究表明，加强针选择与之前两针的同款疫苗，显示出令人满意的安全性和高免疫反应。此外，还有研究显示，加强针选择与之前不一样的疫苗（异源接种），能够诱导更强的中和抗体。

到目前为止，尚未评估两针灭活疫苗后，接种重组蛋白亚单位疫苗作为第三针加强针的异源接种的效果，这些数据可以为将来制定全球疫苗接种加强计划提供进一步支持。

2021年11月23日，复旦大学附属华山医院张文宏团队在Cell Research期刊发表了题为：Recombinant protein subunit vaccine booster following two-dose inactivated vaccines dramatically enhanced anti-RBD responses and neutralizing titers against SARS-CoV-2 and Variants of Concern（两剂灭活疫苗后的重组蛋白亚单位疫苗加强针，显著增强了抗RBD反应和针对新冠病毒及突变株的中和抗体滴度）的论文。

张文宏团队在华山医院进行了加强针试验，在已经接受了两针灭活病毒疫苗（科兴生物的CoronaVac疫苗或国药的BBIBP-CorV疫苗）的健康人群中，接种25μg重组蛋白亚单位疫苗的第三针加强针，第三针是在初次疫苗接种后4-8个月进行。然后观察接种者的安全性和免疫反应。研究团队使用替代病毒中和试验（sVNT）来确定中和活性，使用假病毒中和试验（pVNT）来检测中和效价。

研究团队评估了中和抗体水平和抗RBD抗体水平，其几何平均滴度分别为18.19和24.89，并且在加强组中，总抗RBD抗体和IgG水平的中位数分别为8.47BAU/mL和 4.42BAU/mL。在加强针接种后第14天，pVNT的水平是基线水平的75.58倍，到第28天增加到基线水平的448.60倍。

第14天的中位抗RBD抗体水平和IgG水平分别8342.00BAU/mL和1218.50BAU/mL，显著高于基线抗体水平。到第28天，总抗RBD抗体水平（4020.50 BAU/mL）和 IgG 水平（1140.50 BAU/mL）从峰值水平略有下降。

在加强组中，加强针注射3天内，30人（42.30%）和8名（11.30%）报告了注射部位和全身不良反应。最常见的注射部位和全身不良反应是疼痛（20人，占28.20%）和疲劳（6人，占8.50%）。所有不良事件均为轻度或中度，并且大多在加强针注射后3天时消失。分别只有4人（5.60%）和1人（1.40%）报告在第4至14天和第15至28天有新出现的或持续的注射部位不良反应。

这项研究还发现，在前两针疫苗接种后4-8个月，接种者体内仍然可检测到中和抗体，但与第二次接种后14天时相比有所降低，并且特定T细胞产生的IFN-γ也可检测到，但同样下降。

对于所有测试的值得关注的新冠突变株，与第二次接种疫苗后14天相比，在之前的两剂灭活疫苗之后的第三次加强针可以显著召回和增加功能性B细胞反应的27到75倍。

这些发现表明，两剂灭活新冠疫苗的可以引发持久的体液和细胞免疫，而且可以通过第三针加强针成功召回，以提供针对新冠病毒及其突变株的保护。但中和抗体衰减率和长期B细胞及T细胞记忆水平仍需要在后续研究中进行评估。

这项研究显示了令人满意的安全性数据，在接种两剂灭活疫苗后，接种第三针重组蛋白亚单位疫苗作为加强针，对于18-59岁的健康成年人可能是安全的。由于中国病例有限，本研究未评估疫苗在突破性感染、加强针后的新冠发病率和死亡率方面的效果。本研究的参与者将在接种加强针后进行长达12个月的随访，以评估接种加强针后对新冠病毒及其突变株的增强免疫力的持续性。

总的来说，在两针灭活病毒疫苗作为启动免疫后，进行第三针异源蛋白亚单位疫苗对健康成年人来说是安全且具有高度免疫原性的，这显著召回并增加了对新冠病毒及其突变株的免疫反应。这些发现为建立未来针对新冠肺炎的全球异源疫苗加强针接种策略提供了重要的证据。

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